Ma (Kelli Lehto) olen psühholoogiateadlane, kes kaitses 2015 aastal Tartu Ülikoolis psühholoogiadoktori kraadi ning olen viimased kaks aastat end täiendanud järeldoktorantuuris Rootsis Karolinska Instituudis. Lisaks töötan ka teadurina Tervise Arengu Instituudis Tallinnas. Minu teadustöö peamiseks fookuseks on geneetiliste faktorite ja psühholoogilise stressi koosmõju depressiooni, ärevuse ja stressitundliku isiksuse kujunemisele lapsepõlvest vanaduseni. Alljärgnev on minu teadustöö tutvustus.
Miks me ei ole jätkuvalt leidnud ühtegi depressioonigeeni ning mida saab selles osas veel ette võtta?
Depressioon on raske ja mitmepalgeline psühhiaatriline haigus, mida iseloomustab püsivalt alanenud meeleolu, motivatsiooni langus ning elurõõmu kadumine, aga häiritud on ka uni ning söögiisu. Need sümptomid on palju tõsisemad kui näiteks tavaline kurbus, mida kõigil inimestel ikka vahel ette tuleb. Depressioon takistab patsientidel oma elus normaalselt funktsioneerimast mitmeid kuid ning sageli ka aastaid. Kuna depressioon on ühiskonnas väga levinud haigus, selle kulg on pikaajaline ning kipub korduma, on sellest saanud üks tõsisematest ja kulukamatest rahvatervishoiu probleemidest, mille ennetamiseks ning ravimiseks on vaja efektiivsemaid meetodeid. Selleks on aga vaja paremini mõista selle keeruka haiguse riskifaktoreid ning bioloogilisi tekkemehhanisme.
Geenid ja keskkond
Depressiooni peamisteks riskiteguriteks on stressirohked/traumaatilised läbielamised ning geneetilised faktorid. Viimase poole sajandi jooksul on maailmas läbi viidud palju kaksikuteuuringuid, mis aitavad kindlaks teha mil määral mõjutavad depressiooni avaldumist pärilikud ning keskkonnast tulenevad tegurid. Seega on tänaseks teada, et depressiooni variatiivsus populatsioonis tuleneb umbes 30-40% ulatuses pärilikest faktoritest ning ülejäänu keskkonnast (aga ka geeni-keskkonna koosmõjust ning mõõtmisveast), nagu ka suurem osa teistest afektiivsete häirete spektrumisse kuuluvatest fenotüüpidest (1). Need tulemused on andnud lootust leidmaks seda ühte (või ka mitut) geeni, mille abil oleks võimalik varakult identifitseerida kõrge riskiga inimesi või luua uusi depressiooniravimeid. Kuid hoolimata tohututest investeeringutest ei ole meil sellegipoolest ühtegi sellist geeni ette näidata. Milles siis asi? Kas oleme oma otsingutega jõudnud ummikusse?
Ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud
Ei, ummikus me ei ole. Oleme vaid saanud kinnitust juba varem kahtlustatule, et keerukatel haigustel on ka väga keerukas geneetiline ülesehitus. Mida see reaalsuses tähendab on see, et depressiooniga (ja ka absoluutselt kõikide teiste käitumuslike ning psühhiaatriliste fenotüüpidega) on seotud tuhandeid erinevaid geenivariante ning me võime olla kindlad, et mõni nendest on meil kõigil kindlasti olemas. See teadmine on saanud selgeks tänu suurtele, hüpoteesivabadele, ülegenoomsetele assotsiatsiooniuuringutele (GWAS, genome-wide association study), mis on sisuliselt tohutud koostööprojektid, koondamaks väikesed valimid kokku suuremateks. Need „väikesed“ valimid ei olegi sageli tegelikult nii väikesed. Näiteks hiljuti said kättesaadavaks genotüübiandmed esimesest valimist, milles on genotüpiseeritud lausa pool miljonit inimest (2)! Valimeid on aga vaja kokku koondada, et saavutada vajalik statistiline võimsus selleks, et täpselt tabada ka kõige pisemad geeniefektid. Seesuguste tohutu suurte ülegenoomsete uuringute üks peamistest sõnumitest senini ongi olnud teadmine, et depressiooniga (nagu ka teiste keerukate fenotüüpidega) on seotud väga palju geenivariante, millest igaühel on vaid tibatilluke mõju depressiooni tekkimise tõenäosusele.
Geneetilised riskiskoorid
Aga kuidas sellist teadmist saaks rakendada? Üheks lihtsaks võimaluseks on summeerida kõik tillukesed geneetilised efektid üheks geneetiliseks riskiskooriks, et näiteks paremini hinnata geneetilist haigusriski (Joonis 1). Geneetilisi riskiskoore saab kasutada ka erinevate haiguste geneetilise ühisosa uurimiseks. Nimelt depressioon esineb tihti koos teiste aju haigustega, nagu näiteks ärevus-, sõltuvus- ja söömishäired, aga ka Parkinsoni tõve prodroomina. See viitab mingil määral ühisele etioloogiale ja seda kinnitavad ka ülegenoomsete meetodite abiga kindlaks tehtud geneetilised korrelatsioonid erinevate aju haiguste vahel (3). Geneetilisi riskiskoore saab aga ka kasutada geeni-keskkonna koosmõju väljaselgitamisel. Just see ongi see, millega mina olen viimasel ajal tegelenud. Minu teadustöö peamiseks eesmärgiks siinkohal on olnud paremini mõista kas ja kuidas depressiivsuse, ärevuse ja neurootilisuse geneetilise riski mõju sõltub stressirohkete elusündmuste läbielamisest. Oma teadustöös lähenen ma sellele küsimusele arvestades inimese psüühika spetsiifikat läbi terve eluea – alates varasest lapsepõlvest kuni vanaduseni välja. Näiteks üheks uurimisküsimuseks on mul olnud, kas depressiooni või neurootilisuse geneetilistest eelsoodumusest sõltub see, kuidas varases lapsepõlves läbielatud stress avaldab mõju psühholoogilisele tervisele pensionieas (4).
Joonis 1. Geneetilise riskiskoori kasutamiseks oma valimis läheb vaja laias laastus kolme sammu: 1) Leida suurima valimiga GWAS huvipakkuva fenotüübi kohta (näiteks depressiooni sümptomid) ning selle tulemused (efekti suurus, p-väärtus) iga uuritud geenivariandi kohta; 2) Oma valimi ülegenoomset genotüübiandmestikku kasutades lugeda üle iga geenivariandi „riskialleelid“ igal indiviidil ning korrutada läbi GWAS-i tulemustest saadud efekti suurusega ning liita saadud arvud kokku üle kõikide* geenivariantide; 3) Kasutada saadud geneetilist riskiskoori oma valimil näiteks komorbiidsete haigusriskide (näiteks ärevuse sümptomid) ennustajana või võrdlemaks kõrge ja madala geneetilise laadungiga inimeste erinevaid tervisenäitajaid. * – Skooridest jäävad siiski mitmed geenivariandid välja – näiteks need, mis on tugevas ahelduse tasakaalutuses (linkage disequilibrium) ning sõltuvalt uurimisküsimusest võib skooridesse kaasata ka vaid teatud olulisuse läve ületavad geenivariandid.
Psühholoogilise stressi mõju
Stressi mõjud vaimsele tervisele ongi minu teadustöös üldiselt üks suur ja läbiv teema. Kui rääkida teguritest, mis ennustavad psühholoogilisi probleeme kõige paremini, siis psühholoogiline stress on üks tugevamatest sellistest ennustajatest. Tasub meelde tuletada, et ka pärilikkuse uuringud on leidnud, et keskkonnast tulenevad mõjud depressiooni avaldumisele võiks olla suuremadki kui geneetilised mõjud. Teadusuuringutes on välja toodud seos lapsepõlve traumade läbielamise ning aju funktsioneerimise vahel täiskasvanueas (5). Seega võib varases lapsepõlves juhtunu arenevale ajule üsna püsivat mõju avaldada ning kujundada nii aju informatsioonitöötlusmustreid elu lõpuni. Samuti juhtub midagi ajuga ka peale stressirohkete elusündmuste läbielamist täiskasvanueas, sest sellistele läbielamistele järgnevad sageli kliinilise olulisusega psüühikahäirete sümptomid.
Epigeneetika
Üks põletavamaid küsimusi stressiga tegelevate teadlaste jaoks on aga aru saada kuidas keskkonnast tulenevad tegurid (näiteks koolikiusamine) saavad avaldada püsivat mõju millelegi, mis on oma olemuselt bioloogilised ja tugeva geneetilise taustaga (näiteks aju protsessid)? Üheks võimalikuks bioloogiliseks mehhanismiks võivad olla epigeneetilised modifikatsioonid. Nimelt on viimastel aastakümnetel leitud mitmeid erinevaid bioloogilisi protsesse, mille kaudu on võimalik mõjutada geenide funktsioneerimist ilma DNA järjestust muutmata (Joonis 2). Tänaseks on kõige laialdasemalt uuritud epigeneetiline protsess DNA metülatsioon. DNA metülatsioon on protsess, mille käigus lisatakse DNA ahelas nukleotiid tsütosiinile üks pisike metüülrühm (peaaegu eranditult tsütosiini- ja guaniinirikastes piirkondades). Kui see metüülrühm satub aga olema bioloogiliselt olulises geenipiirkonnas, siis on selle geeni funktsioneerimine oluliselt häiritud ning võib mõjutada geeni avaldumist. Seega DNA metülatsiooni kaudu on võimalik „lülitada“ geene sisse ja välja. See on organismis laialt levinud protsess ning mängib mitmel pool väga olulist rolli – näiteks vaigistatakse sel viisil naistel üks kahest X-kromosoomist. Stressi valdkonnas on aga loomkatsetega näidatud, et stress varases arengustaadiumis avaldab püsivat mõju teatud geenipiirkondade metülatsioonitasemele, mis mõjutavad stressiga seotud aju funktsioone, näiteks HPA-telje (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) toimimist (6). Veelgi enam – seda epigeneetilist protsessi on võimalik ümber pöörata! See avastus on andnud suure tõuke uurimaks, kas tõepoolest on DNA metülatsioon see mehhanism, mille kaudu traumaatilised läbielamised meie bioloogilisele funktsioneerimisele püsivat mõju avaldavad ja kas seda protsessi saab ümber pöörata ning normaalne aju funktsioneerimine taastada. See on ka ühe minu käimasoleva projekti teemaks, milles püüame tuvastada neurootilisuse ja depressiooniga seotud metülatsioonimustreid üle terve genoomi ning uurida, kas stressirohkete elusündmuste läbielamine nii lapsepõlves kui täiskasvanueas mõjutab neid metülatsioonimustreid. Uued teadmised selles suunas võimaldavad meil paremini mõista kuidas stress mõjutab vaimse tervisega seotud bioloogilisi protsesse ning loodetavasti aitavad kaasa ka paremate sekkumismeetodite väljatöötamisele.
Joonis 2. Erinevad võimalikud epigeneetilised mehhanismid. Hetkel kõige enim uuritud nendest on DNA metülatsioon – metüülrühma lisandumine tsütosiinile DNA ahelas. DNA metülatsioon mõjutab geeniekspressiooni ehk geenide avaldumist ning võib omada suurt tähtsust stressiga seotud haiguste tekkimisel ning ravis.
Viide: https://www.whatisepigenetics.com/fundamentals/
Kuhu edasi ehk kuidas leida „kadunud pärilikkus“? GWAS metoodika detekteerib vaid populatsioonis sagedasti esinevaid geenivariante (s.t. esinemissagedus > 1%) ning võimaldab ka uurida, mil määral need sagedased geenivariandid depressiooni variatiivsust seletavad. Nii on leitud, et sagedased geenivariandid seletavad ära umbkaudu 16% depressiooni variatiivsusest populatisoonis (7), mis jääb kõvasti alla kaksikute- ja perekonnauuringute 30-40 protsendile. Seda osa laiemast pärilikkusest, mida GWAS’i tulemused ei suuda seletada, kutsutakse „kadunud pärilikkuseks“ („missing heritability“). Kuid ega see pärilikkus tegelikult kuhugi kadunud polegi, see on ilmselt vaid peidus ning tuleb üles otsida. Kohti, kust otsida, on mitmeid ning teema laiem avamine nõuaks eraldi postitust. Näiteks võivad olulist rolli mängida ka haruldased geenivariandid ning struktuursed muutused DNA ahelas, mida GWAS ei detekteeri. Nende mõjude uurimiseks on tarvis kasutada veelgi täpsemaid genotüpiseerimise meetodeid (näiteks next generation sequencing) ning hetkel tuleb veel oodata kuni sel viisil saadud andmed suurtel valimitel kättesaadavaks muutuvad. Samuti on alles algusjärgus teiste epigeneetiliste mehhanismide uurimine, näiteks histoonide modifikatsioonid ja mittekodeeriv RNA. Seega võib kokkuvõtlikult öelda, et psüühika- ja käitumishäired on geneetiliselt palju keerukamad kui algselt arvati ning palju pusletükke on veel puudu. Kuid kiirete biotehnoloogiliste arengute valguses ning statistilise võimsuse kasvades on siiski lootust, et oluliste arenguteni selles valdkonnas ei ole enam väga palju maad jäänud.
Viited:
- Polderman, T. J., Benyamin, B., De Leeuw, C. A., Sullivan, P. F., Van Bochoven, A., Visscher, P. M., & Posthuma, D. (2015) Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies. Nature genetics, 47(7), 702-709.
- http://www.ukbiobank.ac.uk/
- Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. (2017) Anttila, V., Bulik-Sullivan, B., …, Neale, B. bioRxiv 048991; doi: https://doi.org/10.1101/048991
- http://programme.exordo.com/bga17/delegates/presentation/86/
- Heim, C., & Nemeroff, C. B. (2001). The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biological psychiatry, 49(12), 1023-1039.
- Weaver, I. C., Cervoni, N., Champagne, F. A., D’Alessio, A. C., Sharma, S., Seckl, J. R., … & Meaney, M. J. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nature neuroscience, 7(8), 847-854.
- UK Biobank SNP-heritability browser: https://nealelab.github.io/UKBB_ldsc/index.html
Leave a Reply