TÜ psühholoogiainstituudis kaitses 2016 aasta novembris doktorikraadi Mariliis Vaht. Juhendajateks olid prof dr Jaanus Harro ja prof dr Evelyn Kiive, oponendiks prof dr Martin Reuter (Bonni Ülikool). Doktoritöö on kirjutatud inglise keeles ja originaalpealkirjaks on “Genes and alcohol use: effects of common genetic polymorphisms in general population“. Käesolevas väitekirjas uurisime suurel rahvastikupõhisel valimil, kuidas mõjutavad geneetilised faktorid (4 levinud funktsionaalset geenipolümorfismi), keskkondlik stress ja sünnikohort alkoholi tarvitamist ning alkoholiprobleemide kujunemist. Leidsime, et noorema kohordi uuritavad (sündinud enamasti 1988/1989) alustasid alkoholi tarvitamisega varasemas eas kui vanema kohordi uuritavad (sündinud 1982/1983) ning meessoost uuritavad alustasid alkoholi tarvitamisega varem ning tarvitasid alkoholi sagedamini kui naissoost uuritavad. 25. eluaastaks oli alkoholiprobleeme kogenuid rohkem meeste seas ning nooremas kohordis tervikuna. Uuritavad, kes olid 25. eluaastaks alkoholiprobleeme kogenud, raporteerisid 15, 18 ja 25 aasta vanuselt sagedasemat alkoholitarvitamist. Alkoholiprobleemide kogemise tõenäosust tõstsid ka stressirikkad elusündmused ning halvad suhted kodus ja koolis. Serotoniini (5-HT) hulk sünaptilistes piludes on reguleeritud serotoniini transporteri (5-HTT) poolt. 5-HTT geeni promootorpiirkond sisaldab polümorfismi (5-HTTLPR), millel on 2 funktsionaalset varianti – lühike ja pikk alleel. Lühikest alleeli on varasemalt seostatud mandeltuumade suurema reaktiivsusega hirmutavatele stiimulitele. Oma uuringus leidsime, et 5-HTTLPR genotüüp mõjutab alkoholi tarvitamist, kuid antud seos erineb kohorditi, viidates geeni-keskkonna interaktsioonile. Nimelt olid kahe lühikese alleeliga noorema kohordi tüdrukud kõige varasemad alkoholi proovijad, kahe lühikese alleeliga vanema kohordi tüdrukud aga kõige hilisemad alkoholi proovijad. Kahe lühikese alleeliga mehed olid kõige aktiivsemad alkoholi tarvitajad nooremas kohordis 18. eluaastaks ning vanemas kohordis 25. eluaastaks. Meie tulemused toetavad seisukohta, et kahe lühikese alleeliga inimesed on keskkondlikele mõjutustele kõige vastuvõtvamad ning efektid võivad sugude kaupa erineda. 5-HTTLPR näol on seega tegemist pigem närvisüsteemi ja käitumise plastilisuse, mitte haavatavusega seotud polümorfismiga, mis võib seletada ka fakti, et antud valimis ei mõjutanud 5- HTTLPR alkoholiprobleemide esinemise tõenäosust. Monoamiine – serotoniini, dopamiini, adrenaliini, noradrenaliini jt – transpordivad tsütoplasmast säilituspõiekestesse vesikulaarsed monoamiini transporterid (VMAT). 1. tüüpi VMAT-i geenis leidub polümorfism rs1390938, mis tingib muudatuse valgu struktuuris. Antud polümorfismi Aalleel on seotud monoamiinide suurenenud transpordiga vesiikulitesse ning on seega n-ö hüperfunktsiooni alleel. Meie valimis on rs1390938 polümorfism seotud ärevus- ja meeleoluhäirete ning alkoholiprobleemide esinemissagedusega, kuid taas sõltuvad efektid sünnikohordist. Vanema kohordi uuritavad, kellel oli 2 hüperfunktsiooni alleeli, olid ärevus- ja meeleoluhäiretele ning alkoholiprobleemide eest rohkem kaitstud. Neureguliin-1 on signaalvalk, mis mõjutab neuronite arengut ja surma, sünaptilist plastilisust ja gliia funktsioone ning sellele on omistatud kriitiline roll organismi kohanemisvõimes. Neureguliin-1 geeni promootorpiirkonnas asub polümorfism rs6994992 (C/T), mille C-alleeli on seostatud efektiivsema infotöötluse, suurema töömälu mahu ja kõrgema vaimse võimekusega. Leidsime, et C alleeli homosügoodid, kes olid kogenud rohkem stressirikkaid elusündmusi, olid 25. eluaastaks tõenäolisemalt kogenud alkoholiprobleeme, tarvitasid aktiivsemalt tubakatooteid ning olid suurema tõenäosusega proovinud keelatud uimasteid. Uuritavatel, kellel oli T-alleel, ei mõjutanud stressirikkad elusündmused alkoholi, tubakatoodete ja keelatud uimastite tarvitamist. Võttes arvesse varasemaid tulemusi, võib põhjuseks olla C-alleeli homosügootide suurem vastuvõtlikkus keskkondlikele mõjutustele, nii positiivsetele kui negatiivsetele. Oksütotsiini – õppimise, mälu, meeleolu, paljunemise ja sotsiaalses kontekstis kohanemisega seotud hormooni – nasaalne manustamine on leitud avaldavat mõju mitmetele inimese füsioloogilistele ja psüühilistele reaktsioonidele, tuues teiste seas kaasa ka ärevuse ning alkoholi võõrutusnähtude vähenemise. Oksütotsiini nasaalse manustamise efektid on leitud olevat mõjutatud oksütotsiini retseptori geenis leiduva polümorfismi rs53576 (A/G) poolt. Selle A-alleeli on seostatud vähemefektiivse oksütotsiinergilise süsteemi, madalama sotsiaalsuse ja suurema reaktiivsusega stressile. Meie valimi meessoost A/A homosügoodid olid kõige sagedasemad alkoholitarvitajad ning nad olid nooreks täiskasvanueaks kõige tõenäolisemalt kogenud alkoholiprobleeme. Lisaks olid 25. eluaastaks tõenäolisemalt alkoholiprobleeme kogenud need uuritavad (nii mees- kui naissoost), kes raporteerisid 9. klassis halbu koolisuhteid. Sellest järeldub, et kui A/A homosügoodid ei omanda teismeeaks kohaseid suhtlemisoskusi ega käitumisviise, võivad nad suurema tõenäosusega kogeda alkoholiprobleeme. Antud seos esines aga üksnes vanemas kohordis, viidates geenide ja keskkonnatingimuste interaktsioonile. Analüüsides levinud geenipolümorfismide mõju alkoholitarbimisele, leidsime, et kõrgema stressireaktiivsuse ja keskkondlike mõjude suhtes avatusega seonduvad polümorfismid olid ühtlasi ka need, mis seondusid probleemse alkoholitarbimisega. Seosed sõltusid suures osas aga sünnikohordist, mis väljendab erinevate generatsioonide poolt kogetud sotsiaalmajanduslikku keskkonda. Kiired ühiskondlikud muutused, mis said alguse 1990. aastatel ning toimuvad praegugi, mõjutavad meie siirdeühiskonnas väärtushinnanguid, vaba aja tegevusi, suhteid ja igapäevast toimetulekut. Keskkondlikud piirangud, sh sotsiaalsed normid ja kättesaadavuse piiramine vähendavad geneetilisi mõjusid alkoholitarbimisele. Vabamates tingimustes avalduvad geeniefektid aga ilmekamalt. Sotsiaalne kontekst võib toimida ka stressorina, mis võimendab geneetilisi eelsoodumusi. Kultuurisisesed ja ühiskondlikud muutused vormivad pidevalt inimeste identiteeti ja elustiili ning, nagu käesolevas väitekirjas demonstreeritud, vahendavad ka geeniefekte alkoholitarbimisele.
Väitekirja esimest osa saab lugeda siit http://dspace.ut.ee/handle/10062/54168
Leave a Reply